10.05.2023 - 19:23
Dos estudis comparen el genoma complet de més de set mil tumors primaris i metastàtics i descriuen les diferències genòmiques globals entre ells i la seva interacció amb el sistema immune. És el recull més gran de dades de seqüenciació del genoma complet de més de setanta tipus de càncer diferents, incloent-n’hi vint-i-tres amb una gran representació als dos estudis clínics. El primer autor dels dos treballs és el doctor Francisco Martínez Jiménez, cap del Grup d’Immunogenòmica Computacional del Vall d’Hebron Institut Oncològic (VHIO), que ha treballat amb investigadors del Centre de Medicina Molecular de la Universitat d’Utrecht i de la Fundació Mèdica Hartwig.
Els dos treballs, publicats a les revistes Nature i Nature Genetics, recullen una gran quantitat de dades que són públiques i que estan disponibles per a la recerca. Suposen un nou recurs global per continuar investigant i conèixer la biologia i l’evolució del càncer, així com per desenvolupar noves teràpies per combatre la malaltia.
L’article publicat a Nature descriu les diferències genòmiques globals trobades en comparar els tumors primaris amb els metastàtics, i destaca que les diferències depenen enormement del tipus de càncer, així com de l’exposició del tumor a tractaments previs. L’estudi que es publica en paral·lel a Nature Genetics presenta una anàlisi de les alteracions genòmiques que permeten als tumors escapar del sistema immune, i la comparació de la seva prevalença en tumors primaris i metastàtics.
En alguns tipus de tumors, com el de pàncrees, les diferències genòmiques entre els tumors primaris i metastàtics són subtils, mentre que en altres, com el de pròstata, tiroide i alguns de càncer de mama, hi ha diferències genòmiques molt importants.
A més, l’anàlisi ha permès d’identificar patrons genòmics recurrents en tumors metastàtics, com ara la presència d’alta inestabilitat genòmica, l’enriquiment més gran d’alteracions genòmiques estructurals davant de mutacions puntuals, o la presència d’alteracions genòmiques associades a l’adquisició de resistència al tractament. Tot i això, amb prou feines s’han identificat alteracions conductores exclusivament associades al procés de metàstasi.
A partir dels resultats, el doctor Martínez conclou que el procés de metàstasi no pot ser explicat per una alteració genòmica específica, sinó per un procés evolutiu en què possiblement jugui un paper “molt rellevant” la interacció de les cèl·lules tumorals amb el microambient que envolta el tumor.
Aquest estudi, però, sí que ha permès la identificació d’un conjunt d’alteracions genòmiques enriquides en els tumors metastàtics i que podrien estar associades a l’adquisició de resistència a determinats tractaments contra el càncer.
Paral·lelament, els investigadors han estudiat com els tumors són capaços d’escapar de la vigilància imposada pel sistema immune en diferents fases de la malaltia. Aquesta capacitat d’escapament sovint involucra alteracions genòmiques específiques del tumor a les vies relacionades amb el sistema immunitari.
Tumors que escapen del sistema immune
Els resultats d’aquesta anàlisi han revelat que un de cada quatre pacients té alteracions genòmiques al tumor directament associades amb la fuita del reconeixement del sistema immunitari. Tot i això, els investigadors han tornat a constatar diferències substancials entre diferents tipus de càncer: Mentre que en alguns, com en carcinoma cervical, més de la meitat dels pacients tenen aquestes alteracions, en altres la prevalença és pràcticament nul·la.
D’altra banda, la comparació entre tumors primaris i metastàtics va revelar que gairebé no hi ha diferències entre les dues etapes, ni en la freqüència ni el tipus d’alteracions d’escapament del sistema immune observades. Això fa pensar que la majoria dels tumors probablement adquireixen la capacitat d’evadir el sistema immune en etapes molt primerenques de la seva evolució.
Una altra característica que van constatar en aquesta anàlisi és que el tipus i la freqüència d’alteracions genètiques d’escapament estan directament relacionades amb la quantitat de mutacions que presenta el tumor. En els tumors amb poca càrrega de mutacions, pràcticament no es veuen alteracions genètiques d’escapament, mentre que, en aquells amb càrrega mutacional mitjana i alta, s’observen sovint alteracions que parcialment trunquen el reconeixement per part del sistema immunitari. Finalment, tumors amb càrrega mutacional molt alta (comunament anomenats hipermutats o ultrahipermutats) presenten un tipus d’alteracions molt específiques que tendeixen a truncar completament el reconeixement per part del sistema immunitari. El següent pas serà investigar si aquestes alteracions tenen una influència en la resposta tractament d’immunoteràpia.
