02.12.2014 - 06:00
Què és el VIH i quina importància té?
La sida o síndrome de la immunodeficiència humana adquirida és un problema de salut pública mundial: des del descobriment del virus de la immunodeficiència humana (VIH) el 1983 han mort prop de 30 milions de persones i n’hi ha més de 40 milions d’infectades, la majoria en països en vies de desenvolupament. L’estudi de l’evolució del VIH ha fet llum sobre la seua història natural però també sobre els mecanismes de patogènesi. Mitjançant estudis evolutius es pot a més tractar de predir, per exemple, com respondrà el virus a la presència de fàrmacs, o quines variants és més probable que es propaguen en un futur. De fet, els estudis evolutius han tingut un impacte positiu en el disseny del tractament de malalties humanes en general. Per exemple, l’estimació de la taxa de mutació (probabilitat d’aparició de canvis en el material hereditari) del VIH i del virus de l’hepatitis C va mostrar que cada dia apareixen en l’interior d’un pacient tots els canvis possibles d’un sol nucleòtid. Per tant, la resistència a fàrmacs és pràcticament inevitable llevat que usen teràpies combinades que actuen sobre diferents dianes i que requeresquen de l’aparició de múltiples canvis genètics en el virus perquè aquest desenvolupe una resistència.
Resistència a antivirals
Com que els virus són paràsits intracel·lulars obligats i usen la maquinària cel·lular, és complicat trobar compostos que únicament afecten l’activitat viral, ja que també poden afectar negativament les cèl·lules hoste. Una aproximació al disseny de nous fàrmacs consisteix, doncs, a identificar els passos específicament virals del cicle infecciós. La transcriptasa reversa i la proteasa encarregada de processar la poliproteïna codificada pel VIH són dianes ideals, atès que són exclusives del virus. El primer compost contra la transcriptasa reversa que va mostrar efectivitat va ser l’azotimidina (AZT), un anàleg de nucleòsid amb estructura semblant a la dels nucleòtids que componen l’ADN. Quan en la cèl·lula és present l’AZT, la transcriptasa reversa l’afegeix per error a la cadena d’ADN de nova síntesi, cosa que interromp la síntesi. No obstant això, es va observar que després d’un o dos anys de tractament, els pacients amb VIH deixaven de respondre i la malaltia continuava progressant. La resistència es devia a mutacions en el gen de la transcriptasa reversa, que eren convergents, és a dir, apareixien en poblacions virals de diferents pacients. Algunes de les mutacions descrites localitzades en el centre actiu de la transcriptasa reversa són L74V i T215Y (la nomenclatura indica el canvi d’aminoàcid i la posició en què ocorre) (Bennett et al., 2009); a més algunes causen resistència encreuada a altres antivirals anàlegs de nucleòsid (Margeridon-Thermet i Shafer, 2010). A causa d’això, la composició genètica de la població de VIH va canviar amb el temps, en resposta a la presència de l’AZT. Això és un clar exemple d’evolució per selecció natural. Conseqüentment el tractament actual consisteix en combinacions de tres o quatre fàrmacs que inclouen inhibidors de la transcriptasa reversa i de la proteasa. Aquesta teràpia combinada és molt efectiva per bloquejar la replicació del virus i reduir la càrrega viral en la sang. No obstant això, com que el virus està latent en algunes cèl·lules, el bloqueig no és total, i això permet que, potencialment, puguen aparèixer partícules virals resistents, la qual cosa impediria l’eradicació del virus.
Disseny de vacunes
Una vacuna indueix la resposta immunitària específica cel·lular i humoral de manera que l’individu vacunat desenvolupa una memòria immunitària que li permet combatre millor el patogen. Tradicionalment s’han usat distintes estratègies com els patògens inactivats (per calor o químicament), atenuats, o compostos que els patògens presenten en la seua superfície que actuen com a determinant antigènic i són reconeguts per les cèl·lules del sistema immunitari. La vacunació ha tingut gran èxit en la prevenció i control de diverses malalties com ara la poliomielitis, la verola, el xarampió, la rubèola o la grip. En canvi, encara no s’han desenvolupat vacunes eficaces contra el VIH-1 o el virus de l’hepatitis C. Una de les dificultats per al desenvolupament d’una vacuna contra el VIH-1 és l’elevada variabilitat genètica i la ràpida evolució del virus. Com que el VIH-1 mostra una variabilitat tan gran, sobretot en el gen que codifica per a la proteïna de l’embolcall, una vacuna que protegesca contra un subtipus determinat podria no protegir o protegir parcialment contra altres subtipus del virus. No obstant això, els estudis epidemiològics assenyalen que una vacuna amb una baixa eficàcia podria disminuir la incidència del VIH-1 en un percentatge significatiu (ONUSIDA, 2010). En aquesta línia, destaca l’estudi dut a terme l’any 2009 en la població tailandesa. Els resultats de la fase III d’assajos clínics van mostrar una eficàcia del 30 % en la protecció contra el VIH. La vacuna consistia en la combinació d’un vector que expressa immunògens (substàncies que indueixen la resposta immunitària adaptativa) del VIH-1 i una versió recombinant de la proteïna de l’embolcall (Rerks-Ngarm et al., 2009). Encara que aquest resultat no és prou per a aplicar de manera generalitzada la vacuna, dóna pistes per saber cap a on han d’orientar-se noves investigacions per a millorar la resposta immunitària mitjançant noves construccions, l’ús de diverses dosis o fins i tot l’administració de més i millors adjuvants (potenciadors de la resposta immunitària) que se subministren junt amb aquesta.
Conclusions i perspectives de futur
Per la importància de la sida, s’han destinat molts recursos econòmics per a estudiar el VIH. Els principals objectius dels grups d’investigació són desenvolupar fàrmacs antivirals eficaços i una vacuna. S’ha acomplert en gran manera el primer objectiu, però, no obstant això, l’obtenció d’una vacuna eficaç sembla llunyana. L’alta variabilitat del VIH, a causa de l’elevada taxa de mutació i recombinació, junt amb la latència que caracteritza la infecció, el fa especialment difícil de combatre. Per tant, el coneixement i la comprensió dels mecanismes evolutius que governen l’evolució del VIH són clau per a saber no sols com es va originar la malaltia, sinó també com es desenvolupa, com tractar-la, com pot canviar en el futur i, idealment, com eradicar-la.
Llig l’article sencer a la web de Mètode.
Marianoel Pereira-Gómez. Becària predoctoral FPU de l’Institut Cavanilles de Biodiversitat i Biologia Evolutiva. Universitat de València.
Joan B. Peris. Investigador predoctoral de l’Institut Cavanilles de Biodiversitat i Biologia Evolutiva. Universitat de València.
Rafael Sanjuán. Professor titular del departament de Genètica. Universitat de València.
Enllaços
Array
